Podání biologické léčby z perspektivy tří klíčových aktérů

První odpolední blok sesterské sekce na kolokviu Prague ONCO nebyl určen pouze ke sdílení zkušeností z péče o onkologické pacienty mezi zdravotními sestrami. Posluchači měli možnost si rozšířit své znalostí i o pohled dalších odborníků.

Kvůli infuzním reakcím není nutné léčbu ukončovat, stačí důkladná premedikace

Pohled prvního klíčového hráče při podávání biologické léčby – lékaře – zprostředkoval prim. MUDr. Zdeněk Linke z Radioterapeuticko-onkologického oddělení FN Motol. S příchodem biologik se lékaři musejí stále častěji vypořádávat s tzv. s infuzí spojenými nežádoucími reakcemi (IRR, infusion related reactions) a alergickými reakcemi na léčbu, jednotlivé typy reakcí se navíc mohou prolínat. Pokud navíc dojde k pulznímu uvolnění histaminu či histamin-like receptorů z mastocytů, nastává tzv. anafylaktická reakce, která je provázena rychlými dechovými obtížemi, těžkou hypotenzí, cyanózou a rizikem kardiopulmonárního selhání až smrti.

První stupeň IRR bývá velmi mírný, obvykle v podobě diskrétního zarudnutí. Druhý stupeň obtíží lze zmírnit premedikací, případně ad hoc podáním léků. Třetí a čtvrtý stupeň reakce ale již představuje život ohrožující stav, který i přes důkladnou premedikaci vylučuje, aby byl přípravek pacientovi znovu podán. S infuzí související reakce obvykle není závislá na dávce léčiva, není možné její vznik predikovat a zpravidla se upraví rychle a zcela bez následků po ukončení léčby. Na začátku se projevuje v podobě kožních a slizničních změn, poté nastupují dechové, pak oběhové a nakonec břišní příznaky. Čím dříve po aplikaci léčiva dojde ke vzniku reakce, tím jsou příznaky obvykle závažnější.

Na příkladu léčiva, u něhož byla těmto komplikacím věnována největší pozornost – cetuximabu – MUDr. Linke demonstroval, jak mohou správně podané premedikace proti vzniku IRR umožnit pacientům léčbu bez obtíží užívat. Na základě odborného konsenzu se v současnosti doporučuje perorální podání tabletového dexamethasonu 8 mg ideálně 4-12 hodin před zahájením infuze. Pokud pacient doma na užití tablety zapomene, lze to ještě napravit časně ráno před aplikací infuze.

Dexamethason je třeba doplnit H1 (např. bisulepinem či levocentrizinem) a H2 antihistaminikem (např. ranitidinem, famotidinem či cimetidinem), a navíc COX-2 inhibitorem (např. nimesulidem). Kromě této lékové přípravy lze riziko nežádoucích reakcí ovlivnit i rychlostí infuze, ideální je podávat první infuzi rychlostí maximálně 5 mg/min, v případě, že nejsou přítomny reakce, lze u následných dávek rychlost zvýšit na maximálně 10 mg/min. 

Po snížení rychlosti podání kvůli reakci se z bezpečnostních důvodů rychlost již znovu nenavyšuje. Pokud nedojde k reakcím ani po dvou třech aplikacích, je možné premedikaci redukovat. „Díky zmíněným komplexním opatřením umožníme z této velmi kvalitní terapie profitovat pacientům, kteří by jinak museli léčbu chybně ukončit,ˮ uzavřel svou přednášku MUDr. Linke.

Riziko nežádoucí reakce lze snížit nejen rychlostí infuze, ale i velikostí infuzního vaku

Další díl do komplexního pohledu na podávání biologické léčby nabídla PharmDr. Irena Štenglová Netíková z Oddělení klinické farmakologie a farmacie VFN, Onkologické kliniky a Farmakologického ústavu 1. LF UK. Zaměřila se na to, jak lze vysvětlit nežádoucí účinky biologických léčiv jejich výrobou, farmakokinetikou a farmakodynamikou. Jejich vlastnosti se rozhodla demonstrovat na monoklonálních protilátkách, které mohou být vyrobeny částečně z protilátek produkovaných zvířecími buňkami. Podle poměru lidského a zvířecího materiálu se poté mluví o chimérických, humanizovaných či humánních protilátkách. Chimérické monoklonální protilátky obvykle vyvolávají intenzivnější alergické reakce, proto je třeba je občas vyměnit za protilátku humanizovanou či humánní.

Výroba monoklonálních protilátek je velmi složitá, protože se jedná o bílkoviny tvořené aminokyselinami formovanými do specifických primárních, sekundárních, terciárních a kvartérních struktur. Pro dosažení jejich plného účinku je nutné, aby byly protilátky strukturně funkční na všech těchto úrovních.

Co se farmakokinetiky týče, monoklonální protilátky mají většinou dlouhý biologický poločas, což je důvodem, proč je stačí podávat jednou za dva či tři týdny. Jelikož se jedná o makromolekuly, snaží se je někdy organizmus eliminovat pomocí tzv. neutralizačních protilátek, což představuje další důvod, proč při jejich podání může docházet k alergickým reakcím.

Výše jejich dávky se liší podle způsobu jejich podání. Při nitrožilním podání stačí aplikovat nižší dávku, protože léčivo putuje rovnou do oběhu, zatímco v případě aplikace do podkoží se látka vstřebává postupně. Při nitrožilním podání je dobré využívat vaky s menším objemem infuzního roztoku a látky nechat vykapávat pomalu, protože ve velkých vacích může docházet ke vzniku shluků molekul, což snižuje účinnost léčby a zvyšuje pravděpodobnost alergické reakce. Ze stejného důvodu se nedoporučuje s vakem třepat. Monoklonální protilátky se skladují v lednici a před podáním se po určitou dobu temperují při pokojové teplotě. Problém nepředstavuje, pokud dojde k zapomenutí infuzního vaku při pokojové teplotě do druhého dne, ale nepoužitelným se léčivo stane, pokud zmrzne v rozbité lednici.

Při jakýchkoliv pochybnostech by se pacient na sestru neměl bát zazvonit

Pohled zdravotní sestry na závěr doplnila staniční sestra Bc. Michaela Popelková z Onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol. Zdravotní sestry se přímo při podání biologické léčby setkávají s akutními nežádoucí účinky léčby (např. v podobě hypertenze/hypotenze, tachykardie, desaturace a febrilie) a u pacientů hlídají i nežádoucí účinky, které přicházejí opožděně po její aplikaci (např. rash, zvýšená krvácivost, ztráta chuti k jídlu, únava, pobolívání kloubů a svalů, hematotoxicita či nefrotoxicita).

Bc. Popelková poté vyjmenovala specifika v podání jednotlivých monoklonálních protilátek. Například první podání rituximabu probíhá nitrožilně za hospitalizace a premedikace antihistaminikem a paracetamolem. V první hodině podání nebo po navýšení dávky je totiž možné očekávat hypersenzitivní reakci projevující se zimnicí, horkostí, dušností, hypo- či hypertenzí. 

Lékem první volby je v tomto případě hydrokortizon. Po odeznění reakce je možné vyzkoušet opětovné podání, začíná se na nejnižší rychlosti infuze a rychlost se již nenavyšuje. V intervalu 30 minut se také sleduje krevní tlak, tep, tělesná teplota a saturace. Pokud vše proběhne v pořádku, může být další aplikace již do podkoží břicha, nutné je pouze střídat místa vpichu, aby nevznikla reakce v podobě zarudnutí. Před podáním bevacizumabu je třeba sledovat moč a kontrolovat známky proteinurie a měřit krevní tlak, přičemž hodnoty nad 140/90 mmHg zdravotní sestra hlásí lékaři.

Po aplikaci léčby může docházet k větší krvácivosti, horšímu hojení ran a vzniku hluboké žilní trombózy, proto by měl být pacient řádně edukován. Před podáním není nutná premedikace. Pokud se neobjeví alergické reakce, je možné podruhé zkrátit dobu aplikace z 90 na 60, příp. 30 minut. Před podáním trastuzumabu se sleduje ejekční frakce kvůli riziku srdečního selhávání. Aplikuje se nitrožilně i podkožně do přední strany stehna. U cetuximabu je možná pouze nitrožilní aplikace. Aby se předešlo závažným infuzním reakcím, je zásadní kontrolovat rychlost infuze.

Alespoň na počátku prvního podání je nutná přítomnost lékaře kvůli riziku výskytu anafylaktické reakce, kvůli němuž se doporučuje i důkladná premedikace (viz výše). Je třeba, aby na místě aplikace bylo dostupné resuscitační vybavení. Co se týče pozdních nežádoucích účinků, tak poměrně častá je kožní toxicita v oblasti tváře, kštice, hrudníku či zad. Na tuto možnost musejí zdravotní sestry pacienty připravit.

„Je důležité si uvědomit, že řada nežádoucích účinků může souviset i s psychickým rozpoložením pacienta, například krevní tlak může vyletět při nervozitě, proto je důležité, abyste byly na pacienty milé, klidné a ujistily je, že kdyby se cokoliv dělo, budete tu pro ně a zvládnete to. Řekněte jim, že na vás mohou kdykoliv během aplikace zazvonit,ˮ řekla na závěr Bc. Popelková.