Z historie antibiotik

Příčinou mnoha onemocnění jsou patogenní agens, mezi nimiž čelné postavení zaujímají mikroorganizmy. Vedle objevu antisepse a sterilizace je jedním z nejdůležitějších objevů medicíny objev specifických látek působících proti mikroorganizmům – antibiotik. Cesta k dnešním účinným léčivům proti bakteriálním infekcím byla dlouhá a rozhodně ještě nekončí.

Přestože se díky neustále se zvyšující úrovni zdravotní péče a nově vyvíjeným lékům za posledních 100 let prodloužila průměrná délka lidského života z 35 na 80 let, zůstávají některé choroby stále závažným problémem. Mezi takové patří i bakteriální infekce, které jsou podle Světové zdravotnické organizace příčinou hned 25 % z celkové roční úmrtnosti na naší planetě. A to za situace, kdy máme k dispozici specificky působící léčiva na takové infekce, tedy antibiotika. Nicméně cesta k těmto kauzálně působícím látkám byla dlouhá a po většinu existence lidského rodu nebyly k dispozici žádné účinné prostředky pro boj s bakteriálními infekcemi.

Doba preantibiotická

Hlavním problémem zdravotnické péče minulosti byla přibližně až do poloviny 19. stol. neznalost skutečné podstaty infekčních chorob a jejich přenosu. Tyto choroby podle našich předků propukaly bez zjevné příčiny a byly proto často považovány za „trest boží“ a léčeny náboženskými či magickými praktikami, bez souvislosti ke skutečné příčině onemocnění. Jistou úlevu a pomoc nemocnému, který se musel spolehnout především na sílu vlastní imunity, mohla být jen symptomatická léčba. K ní patřily zejména různé analgetické přípravky, obvykle založené na opiu, a dále takzvaná sudorifera, léky vyvolávající pocení. Dále byla předepisována podpůrná léčiva, souhrnně nazývaná roborantia, nicméně jejich terapeutický účinek byl zanedbatelný. Pro majetné byl k dispozici ještě všelék minulých dob, proslulý theriak (dryák), připravovaný podle různých receptů po několik staletí (jeho dodnes prodávaným potomkem jsou švédské kapky).

K používání skutečně účinných, antibioticky působících látek tak docházelo jen nevědomky, šťastnou náhodou. Příkladem může být proslulá Egyptská mast (Unguentum aegyptiacum), zmiňovaná už ve staroegyptském Ebersově papyru (datovaném 1 500 př. n. l.) a vyráběná v evropských lékárnách ještě kolem poloviny 19. stol. (používala se tedy bezmála 3 500 let). Tato mast používaná k léčení ran se připravovala z měděnky, medu a octa. A právě přítomnost iontů mědi z měděnky zodpovídala za baktericidní účinky tohoto preparátu.

I další antibioticky působící látky byly používány jen náhodně. Na základě lidové medicíny doporučoval v roce 1640 proslulý anglický lékárník a botanik John Parkinson (1567–1650), že léčbě ran prospívá aplikace plísní.

První krůčky na cestě za antibiotiky

Předpokladem k úspěšnému zdolávání bakteriálních infekcí bylo pochopení jejich skutečné podstaty, totiž vstupu bakterií do živého organizmu, jeho kolonizace a následné patogenní působení na tento hostitelský organizmus. První moderní teorii infekčních chorob nastínil veronský lékař a filozof Girolamo Fracastoro (asi 1476−1553), který ve své knize De contagione et contagiosis morbis (O nákaze a nakažlivých chorobách) z roku 1543 přišel s myšlenkou, že tyto nemoci způsobují malé, neviditelné živé částice, které se samy množí a šíří vzduchem. Experimentální důkaz jeho teorie podal nizozemský přírodovědec Antonie Philips van Leeuwenhoek (1632–1723), který okolo roku 1673 zkonstruoval první mikroskop. Pozoroval jím živé množící se částice, které nazval animalcules (zvířátka). Termín bakterie zavedl v roce 1828 německý přírodovědec Christian Gottfried Ehrenberg (1795−1876) na základě tvaru pozorovaných mikroorganizmů; řecké slovo βακτηριον (bakterion) znamená malý klacek či tyčka. Zásadní příspěvky, na nichž se rozvinula mikrobiologie, přinesl v polovině 19. stol. francouzský chemik Louis Pasteur (1822–1895). Jednalo se především o vyvrácení Aristotelovy teorie abiogeneze, tedy vzniku živých organizmů z neživé hmoty, a s ní spojených principů sterilizace. Na základě toho zavedl anglický lékař Joseph Lister (1827−1912) do lékařské praxe antisepsi. To s již dříve učiněným objevem dezinfekce významně přispělo k prevenci bakteriálních infekcí, ale účinný prostředek k jejich léčení, pokud již nastala nákaza, stále chyběl.

Chemoterapeutika

Skutečně první kauzální léčiva působící na bakterie v těle člověka připravil až proslulý německý chemik a lékař Paul Ehrlich (1854−1915). Ve své dizertační práci se zabýval barvením buněk, a to jej přivedlo na myšlenku syntézy chemických látek, které by se vázaly na specifické druhy buněk. Na základě toho formuloval teorii chemotherapia specifica, tedy specificky působících chemických látek získávaných metodami chemické syntézy. Proto obdržely název chemoterapeutika. Měly působit jako „magická střela“ a zasahovat pouze bakterie, nikoli buňky hostitelského organizmu (název si Ehrlich údajně vypůjčil z opery Čarostřelec). Na poli chemoterapeutik byl jeho zásadním objevem, učiněným roku 1910, salvarsan, první účinný lék na Treponema pallidum způsobující syfilis, chorobu, která do té doby byla skutečnou metlou lidstva.

Záhy následovala řada objevů na poli antibiotik. V roce 1932 zavedl německý bakteriolog Gerhard Domagk (1895−1964) k léčení bakteriálních infekcí sulfonamidy, konkrétně prontosil rubrum. Látka sama byla dílem chemiků Josefa Klarera (1898−1953) a Fritze Mietzsche (1896−1958), kteří ve společnosti Bayer realizovali systematický výzkum barviv s antibakteriálním účinkem. Sulfonamidy se staly skutečně prvními širokospektrálními antibiotiky a zachránily miliony lidských životů. To se odrazilo i na udělení Nobelovy ceny G. Domagkovi v roce 1939.

Soutěž o místo na slunci – antibiotika z bakterií a plísní

Druhou možností boje s bakteriálními infekcemi se ukázaly látky, které si syntetizují některé živé organizmy, konkrétně samy bakterie a plísně. Mikroorganizmy vedou (tak jako vše v přírodě) velmi tvrdý boj o příslovečné „místo na slunci“, a evoluční tlak jim umožnil vytvářet specificky působící chemické látky proti jiným organizmům. První pozorování v tomto směru učinil v roce 1874 britský lékař William Roberts (1830−1899), který při studiu kultury plísně Penicillium glaucum (která se používá při výrobě některých druhů sýra s modrou plísní) zjistil, že kultura nevykazuje bakteriální kontaminaci. Jen o 3 roky později Louis Pasteur a jeho spolupracovník Jules Joubert (1834−1910) prokázali, že u zvířat naočkovaných směsí Bacillus anthracis a některých bakterií nedojde k rozvinutí sněti slezinné. Vyvodili z toho závěr, že „kdybychom mohli zasáhnout do antagonizmu pozorovaného mezi některými bakteriemi, skýtalo by to možná největší naději pro terapii“.

Podstatné pro objev antibiotik, která je možné použít pro léčbu, byly práce, které publikoval italský lékař Vincenzo Tiberio (1869–1915) a francouzský lékař Ernest Duchesne (1874–1912). Oba studovali plísně rodu Penicillium a prokázali u nich antibiotické vlastnosti. Nicméně do úspěšné aplikace jejich objevů v léčbě bylo ještě daleko. Teprve na podzim 1928 se podařilo skotskému lékaři Alexandrovi Flemingovi (1881−1955) izolovat účinnou látku plísně Penicillium notatum (podle dnešního názvosloví Penicillium chrysogenum). Svoji roli při objevu sehrála (tak jako často ve vědě) série několika šťastných náhod. Fleming v té době studoval bakterie Staphylococcus aureus. Petriho misky s jejich kulturou byly náhodně vzdušnou cestou kontaminovány plísněmi (konkrétně zmíněným P. notatum), s nimiž pracoval Flemingův kolega. Fleming, spěchající na dovolenou, zapomněl umístit Petriho misky do termostatu a ponechal je volně na stole. Přestože byl konec července, bylo abnormálně chladné období, které způsobilo, že S. aureus se množil jen pomalu, zatímco P. notatum rostlo mnohem rychleji, a mohlo proto produkovat penicilin, který ničil bakterie S. aureus v okolí kolonií P. notatum. Následně se teplota vrátila do normálu, což umožnilo nárůst S. aureus, ale jen na místech, kde nebyly kolonie P. notatum, takže když se Fleming vrátil 3. září do laboratoře, pozoroval zřetelné inhibiční zóny bez přítomnosti stafylokoku. Následovalo období intenzivního experimentování s izolací látky, která byla za tyto skutečnosti zodpovědná a kterou Fleming nazval penicilin. Nicméně cesta k masové výrobě trvala ještě několik let, teprve v roce 1944 se podařilo vyřešit medicínské i technologické obtíže a penicilin se stal zachráncem milionů lidských životů. Alexander Fleming obdržel za svůj objev Nobelovu cenu za lékařství v roce 1945, společně s ním ji získali britský chemik Ernst Boris Chain (1906–1979) a australský farmakolog Howard Walter Florey (1898–1968), kteří se významně podíleli na zavedení průmyslové výroby penicilinu. S penicilinem se pojí ještě další Nobelova cena, tentokráte za chemii. Tu v roce 1964 obdržela Dorothy Hodgkinová (1910−1994) za příspěvky k objevu struktury této látky.

Současně s objevem antibiotik produkovaných plísněmi se objevily podobně působící látky, produkované ale bakteriemi. V roce 1888 německý bakteriolog Eduard von Freudenreich (1851−1906) uveřejnil pozorování, že tyfové bacily nerostou v živých médiích, ve kterých byla předtím kultivována bakterie Pseudomonas aeruginosa (tehdy označovaná jako Bacillus pyocyaneus). Na základě toho o 10 let později němečtí lékaři Rudolph Emmerich (1856−1914) a Oskar Löw (1844–1941) vytvořili z extraktu této bakterie antibioticky působící preparát, který nazvali pyokyanáza. Nicméně pro časté vedlejší účinky bylo od jeho používání brzy upuštěno. Každopádně naznačená cesta, totiž použít látky z bakterií pro potlačování jiných, se ukázala jako velmi účinná. Díky ní v roce 1939 v New Yorku izoloval francouzsko-americký mikrobiolog René Dubos (1901−1982) z Bacillus brevis antibioticky působící látku, kterou nazval tyrothricin (později se ukázalo, že jde o směs dvou peptidů, tyrocidinu a gramicidinu S). Pro značné vedlejší účinky se jí užívá jen lokálně v dermatologii.

Zlatá éra antibiotik a jak dál?

Objevy antibiotik v 1. pol. 20. stol. a jejich obrovský přínos lidstvu odstartovaly intenzivní zájem o tyto látky a systematický průzkum mikroorganizmy produkovaných látek. Jedním z nejúspěšnějších vědců na tomto poli byl americký chemik a mikrobiolog Selman Waksman (1888−1973), který izoloval širokospektrální antibiotikum streptomycin, první látku účinnou k léčbě tuberkulózy, a dalších nejméně 12 antibiotik. Za své objevy byl oceněn roku 1952 Nobelovou cenou. Následovaly objevy dalších antibiotik, z nichž připomeňme objev -tetracyklinu, který učinil v roce 1948 americký fyziolog Benjamin Duggar (1872−1956). Ačkoli mu v době objevu bylo již 76 let, objevy antibiotik ho natolik zaujaly, že testoval více než 100 tisíc půdních vzorků, než nalezl bakterii Streptomyces aureofaciens produkující chlortetracyklin (tehdy zvaný aureomycin), antibiotikum účinné i na penicilinu odolávající bakterie. Chlortetracyklin byl později chemicky modifikován (nahrazením atomů chloru v molekule vodíky), a vzniklo tak prvním polosyntetické antibiotikum, tetracyklin.

Systematický výzkum antibiotik pokračoval i v dalších letech, a vedl tak např. roku 1940 k objevu aktinomycinu D, prvnímu antibiotiku, které vykazovalo i protinádorovou aktivitu.

Vlastní podstata antibiotik, tedy látek, které jeden mikroorganizmus produkuje, aby dosáhl převahy nad druhým, se posléze ukázala i jako nevýhoda. Evoluční tlak (spojený s chybným užíváním až zneužíváním antibiotik) způsobil vznik odolných kmenů, a kolem roku 1970 se tak objevil problém antibiotické rezistence, který snižuje úspěšnost léčby antibiotiky a představuje značnou výzvu pro objevy nových antibiotik. Přes hrozbu, kterou antibiotická rezistence představuje, se – jako tolikrát v minulosti – alespoň částečně daří nacházet nová a nová antibiotika. Tak byly v roce 2018 představeny malacidiny, získávané moderními biotechnologiemi založenými na genové biosyntéze.

České stopy

Do výzkumu a vývoje antibiotik se přirozeně zapojili i čeští vědci. Během II. světové války se skupina českých chemiků – mezi nimi i pozdější první profesor biochemie Josef Koštíř (1907–2000) – pokusila na základě sporadických zpráv ze zahraniční literatury o izolaci antibiotik. Podmínky jim k tomu vytvořila v Praze působící farmaceutická firma Benjamin Fragner. Za velkých obtíží, daných i německou okupací českých zemí, se jim nakonec podařilo roku 1944 izolovat účinné antibiotikum, které nazvali mykoin BF 510. Na sklonku války jím dokonce zachránili několik lidí ohrožených bakteriální infekcí. Ukázalo se, že se jedná o látku totožnou s Flemingovým penicilinem. Tato vědecká epizoda se stala námětem hraného filmu Mykoin PH 510 z roku 1963, který je přes vědecky zajímavý obsah poznamenán politickými tendencemi.

Jediným antibiotikem českého původu se tak stal mucidin, látka, kterou izoloval v roce 1974 český mikrobiolog Vladimír Musílek (1927–1990) z houby slizečky slizké (Oudemansiella mucida). Jednalo se o účinnou látku zejména proti plísňovým onemocněním a antibiotikum bylo vyráběno firmou Spofa pod obchodním jménem Mucidermin. Dnes je tato látka pod názvem strobilurin A využívána jako účinný fungicid v zemědělství.

doc. RNDr. Karel Nesměrák, Ph.D.
Katedra analytické chemie,
Přírodovědecká fakulta UK, Praha

 

• tisk
• předplatit si