Endometrióza – stále záhadné onemocnění

Endometrióza je komplexní multifokální onemocnění se širokou škálou příznaků, které mají vliv na kvalitu života ženy. Je typické přítomností endometriu podobných buněk mimo děložní dutinu, nejčastěji se projevuje bolestivou menstruací, bolestí a poruchami plodnosti.

Endometrióza patří mezi nejčastější benigní gynekologické onemocnění s vysokou prevalencí a množstvím nezodpovězených otázek. Výskyt se dle různých studií odhaduje na 4–30 % žen, u pacientek s infertilitou je endometrióza potvrzena v 50 % (Burghaus et al., 2011). Je velice obtížné stanovit pravou prevalenci onemocnění, které se odehrává intraabdominálně a zároveň pro spojitost s menstruací nebo sexuálním životem je i určitým společenským tabu. Onemocnění se netýká pouze dané ženy, ale i jejího partnera a blízké rodiny.

Endometrióza je ­charakterizována přítomností funkční, endometriu podobné tkáně mimo děložní dutinu. Jedná se o chronické estrogen dependentní zánětlivé onemocnění, které postihuje převážně ženy ve fertilním věku. Projevuje se širokou plejádou nespecifických příznaků – dysmenoreou (bolestivou menstruací), cyklickou bolestí nebo subfertilitou, ale v pokročilém stadiu může být doprovázena bolestivostí necyklickou, chronickou, opakující se i mimo menstruaci. Na druhou stranu až 25 % žen s histologicky potvrzenou endometriózou je asymptomatických, netrpí bolestmi ani neplodností (Fauconnier et al., 2005). Jedná se tedy o komplexní a heterogenní onemocnění, na které neexistuje specifická léčba. Celosvětovým problémem je dlouhá doba diagnózy endometriózy od prvních závažných příznaků, zejména kvůli podceňování symptomů, jako je bolestivá menstruace nebo pánevní bolesti u žen, která může trvat 7–10 let. Ženy navštíví v průměru až sedm specialistů, než je stanovena diagnóza. Endometrióza je nejčastější příčinou chronické pánevní bolesti – 35 % pacientek s chronickou pánevní bolestí a 70 % pacien­tek s dysmenoreou má následně laparoskopicky diagnostikovanou ­endometriózu (Agarwal et al., 2021).

Jako první popsal endometriózu histologicky vídeňský profesor Carl Freiherr von Rokitansky (v roce 1860), ale pro popis adenomyózy použil název děložní sarkom. Až o několik let později použil slovo endometrióza prof. John Sampson, který také přišel s teorií, že endometrióza je důsledkem retrográdní men­struace. Dlouho uznávaná Samsonova teorie však podává jen částečné vysvětlení etiopatogeneze, protože při výrazném pokroku v molekulární diagnostice bylo prokázáno, že ložiska endometriózy nejsou buněčné identické klony endometria pocházejícího z dělohy, exprimují i odlišný počet receptorů pro estrogen a progesteron a nepodléhají apoptóze. Dochází k narušení lokální perito­neální homeostázy. Abnormální ložiska jsou schopna přitahovat imunitní buňky a produkovat zánětlivé faktory, což u některých žen vede k adhezím mezi orgány, k chronickému aseptickému zánětu, angiogenezi, lymfangiogenezi i neurogenezi (Sheveleva et al., 2016). Další uznávanou teorií je teorie coelomové metaplazie, kdy kmenové buňky během embryonálního vývoje dávají základ mezotelu, seróze a epiteliální výstelce Müllerových duktů – endometria v děloze. Tato hypotéza vysvětluje endometriózu jako metaplastickou transformaci buněk serózy na endometriózu a tento metaplastický proces je spuštěn vlivem imunologických, hormonálních nebo zánětlivých faktorů.

Mülleriánská teorie vysvětluje diseminaci endometriu podobných buněk během embryonálního vývoje Müllerových duktů, kdy jsou buňky diseminovány během organogeneze, nevysvětluje však endometriózu na vzdálenějších místech, jako je sigmoideum, appendix, diafragma nebo pleura. Etiopatogeneze endometriózy je tedy multifaktoriální, závislá na molekulárních, genetických a epigenetických faktorech, jako jsou environmentální vlivy nebo dokonce vliv mikrobiomu (Leonardi et al., 2020).

Mezi novější patří teorie kmenových buněk, kdy jsou mezenchymální buňky schopny transformace na endometrium – na podobnou tkáň; ve výzkumu bylo prokázáno nálezem buněk endometria dárkyně v endometriu příjemkyně po transplantaci kostní dřeně (Sasson et al., 2018).

Zatím však neexistuje přesná pato­fyziologická teorie vzniku endomet­riózy. Sampsonova teorie nevysvětluje, proč se může endometrióza vyskytovat u plodu ženského pohlaví, u žen několik let po menopauze, u žen bez dělohy s Turnerovým syndromem a vzácně i u mužů. Dokonce se může komplikovat i v těhotenství, kdy je paradoxně vysoká hladina progesteronu. Je prokázáno, že pacientky s endometriózou mají vyšší riziko potratu, gestační hypertenze, preeklampsie, předčasného porodu, abnormální placentace a císařského řezu (Leone Roberti Maggiore et al., 2016).

Odolnost buněk endometriózy k apoptóze vede k úniku před mechanizmy imunitního systému a přirozeného imunitního odstranění patologických buněk. To dále vede k zánětlivé odpovědi a perzistentní aktivaci makrofágů a lymfocytů, které secernují neregulovatelnou kaskádu cytokinů a chemokinů – zvýšená je aktivita ­COX-2, inter­leukinů (IL), oxidativního stresu, mitogen aktivovaných proteinkináz a růstových faktorů, které zvyšují hypersenzitivitu bolesti (Santulli et al., 2015).

Před samotným klinickým vyšetřením je v diferenciální diagnostice nezastupitelná anamnéza, dále se dotazujeme na menarche, dysmenoreu, dyschezii (bolestivost nebo obtíže při vyprazdňování), dyspareunii (bolestivost při pohlavním styku, která je často hluboká), miktalgii (bolestivost při močení) nebo jinou pánevní cyklickou nebo necyklickou bolest, dotazujeme se na patologickou příměs ve stolici nebo v moči, pacientky mohou mít vzácně mikroskopickou nebo i makroskopickou hematurii nebo enteroragii. Při extragenitálních formách nás navede cykličnost příznaků jako katameniání pneumotorax, hemoptýza nebo cyklické krvácení z pupeční jizvy, z nosu a další. U pacientek s endometriózou je vyšší výskyt některých autoimunitních onemocnění a častěji trpí depresivními nebo úzkostnými stavy oproti běžné populaci, po kterých také aktivně anamnesticky pátráme (Greenbaum et al., 2019).

Při podezření na ­endometriózu se u gynekologického vyšetření soustředíme na oblast zadního poševního fornixu, často lze vidět endometriózu na cervixu. Palpací pak vyšetřujeme oblast parametrií, rektovaginálního septa nebo můžeme vyslovit podezření na cystické útvary a adheze malé pánvi. Nezastupitelným se v posledních letech stalo ultrazvukové vyšetření. Typické endometriální cysty dokážeme pomocí transvaginální sonografie zjistit se senzitivitou 62–93 % (Collins et al., 2019). Při podezření na hlubokou endometriózu doplňujeme vyšetření o magnetickou rezonanci (MRI – magnetic resonance imaging). Neexistuje však účinná vysoce senzitivní zobrazovací metoda pro hlubokou endometriózu, některá ložiska jsou příliš drobná, záleží také na erudici daného pracoviště. Výsledky metaanalýz jsou zatím rozporuplné, transvaginální sonografie má senzitivitu pro zobrazení ložisek v rektovaginálním septu mezi 50–88 %, u MRI se senzitivita pohybuje mezi 83–92 % (Guerriero et al., 2018).

Diagnosticky je za zlatý standard považována laparoskopie s následným histopatologickým potvrzením. Histopatologicky je endometrióza definována jako přítomnost endome­triálních žlázek a stromatu, v případě hluboké endometriózy je mikroskopicky přítomna také fibróza a buňky hladké svaloviny.

Endometrióza se dělí:

→ povrchová endometrióza peritonea;
→ endometriální cysta na vaječníku (endometriom);
→ hluboká endometrióza, která zasahuje 5 mm a více pod povrch peritonea (nejčastěji na sakrouterinních vazech, v rektovaginálním nebo vezikouterinním septu, endometriózu střeva, močového měchýře, rekta, laterálně od dělohy také infiltruje stěnu močovodu s rizikem selhání ledviny);
→ peritoneální jizvení, defekty peri­tonea;
→ adenomyóza;
→ extragenitální a vzácné formy endometriózy (endometrióza pupeční jizvy, endometrióza v jizvě po císařském řezu, v kůži, endometrióza bránice, nosní sliznice a další; endometrióza byla popsána již ve všech orgánech, včetně sleziny a srdce) (obr. 1).

 

Co se týče symptomů a makroskopického vzhledu, jedná se o velice heterogenní onemocnění, kdy závažnost bolesti neodpovídá lokalizaci nebo velikosti léze. Mechanizmus bolesti u endometriózy je taktéž nejednotný, při opakování nepříjemného vjemu se jedná o periferní i centrální senzitizaci. Peritoneální tekutina obsahuje zvýšené hodnoty tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α), IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, prostaglandinů E2 a F. Tyto všechny přímo aktivují blízké nociceptory v blízkosti endometriálních ložisek, přitahují mastocyty a ty dále produkují zánětlivé faktory. Opakovaná a prolongovaná aktivace nociceptorů zvyšuje jejich senzitizaci (periferní senzitizace). Neustálá aktivace nociceptorů generuje zvýšenou informaci do zadních rohů míšních přes míchu až do centrálního nervového systému (centrální senzitizace), která vede k přehnané odpovědi na bolestivý stimulus, vede k alodynii a hyperalgezii (Aredo et al., 2017).

Neexistuje specifická léčba endometriózy, všechny možnosti dostupné terapie se soustředí na potlačení či zmírnění symptomů. Zvolit můžeme chirurgický, farmakologický nebo expektativní postup.

Chirurgická terapie je velice efektivní a ve velkém počtu případů po upravení anatomických podmínek dochází ke zmírnění nebo vymizení bolesti a zvýšení šance na spontánní otěhotnění. Samotný chirurgický zákrok by měl být vždy pečlivě zvážen a proveden adekvátně tak, aby se pacientka vyhnula opakovaným operacím. Napomáhá tomu co nejpřesnější lokalizace všech ložisek endometriózy pomocí ultrazvuku nebo MRI a operace v centru specializovaném na endometriózu s možností multioborové spolupráce. Bohužel zatím neexistuje laboratorní marker ani jiná dostatečně senzitivní a specifická metoda diagnostiky hluboké endometriózy.

Přibližně 50 % pacientek s hlubokou endometriózou má unilaterální nebo bilaterální endometriomy, dále je hluboká endometrióza často doprovázena endometriózou peritoneální, adhezemi nebo adenomyózou. Laparoskopický nález samotné hluboké endo­metriózy je přítomen pouze u 6,5 % pacientek (Somigliana et al., 2004). Při ultrazvukové diagnóze ovariálního endometriomu bychom měli aktivně pátrat po ostatních formách hluboké endometriózy. Pokud se endometriom nachází na levé straně, je často spojován s hlubokou endometriózou rekta a levého sakrouterinního vazu. Bilaterální endometriomy diagnostikované na ultrazvuku peroperačně korelují s adhezivním procesem v malé pánvi. Proto je určení adekvátního postupu velice složité a měly by být zohledněny reprodukční plány dané pacientky (Exacoustos et al., 2018). Hluboká infiltrující endo­metrióza nebo některé formy peritoneální endometriózy nemusí být při laparoskopii vidět a následně pacientka nemusí pociťovat úlevu od bolesti, protože nemoc zůstává skryta pod povrchem peritonea.

Předpokládá se, že přítomnost endometriomů na ovariu zvyšuje koncentrace železa a zánětlivých faktorů IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF a dalších ve folikulární tekutině, a tím narušuje kvalitu blízkých oocytů, a snižuje tak úspěšnost umělého oplodnění (IVF). Některé studie tuto teorii naopak nepotvrdily (Opøien et al., 2013).

Je prokázáno, že ženy s endometriomem ≥ 3 cm mají nižší hladiny antimülleriálských hormonů (AMH) oproti zdravým kontrolním skupinám ve stejném věku a chirurgický zákrok na ovariu snižuje ovariální rezervu, pacientka je teoreticky vystavena riziku předčasného ovariálního selhání. Na druhou stranu se hladina AMH rok po zákroku může dostat do hodnot před operací (Wang et al., 2019).

Stále však zůstává předmětem klinické debaty, zda má vyšší benefit pro následnou fertilitu chirurgický zákrok, techniky asistované reprodukce nebo expektativní režim. Trendem zůstává maximální zachování ovariální tkáně pro možnost spontánního otěhotnění nebo pomocí technik asistované reprodukce, je však nutné přihlížet k věku pacientky a délce snahy o těhotenství, k anatomickým podmínkám a počtu předchozích operací a dalším endokrinologickým komorbiditám.

Terapie

Pod pojmem ideální terapie endometriózy si představujeme preparát, který dokáže zabránit bolestivosti nebo ji zlepšit, zmenší ložiska endometriózy, zamezí progresi onemocnění, zlepší fertilitu a má přijatelný profil vedlejších účinků. Ne každá pacientka si v daném momentu diagnózy nebo podezření na diagnózu endometriózy přeje otěhotnět nebo nechce podstoupit chirurgický zákrok.

Dostupné preparáty se soustředí na inhibici cyklického krvácení do ložisek, inhibici menstruace a ovulace. Existují subkutánní GnRh (gonadotropiny uvolňující hormon) analoga nebo inhibitory aromatázy, které se však mohou používat jen 6 měsíců pro riziko osteopenie.

Mezi nejčastěji používané hormonální preparáty ke zmírnění symptomů endometriózy patří deriváty progesteronu – dienogest, medroxy-progesteron-acetát, dydrogesteron, drospiredon, lynestrenol, norethisteron v kontinuálním podávání (po­užívané perorálně, intramuskulárně, subkutánně). Velice dobrý efekt na zmírnění polymenorey a bolesti má inzerce intrauterinního tělíska s levonorgestrelem jako takzvaná dlouhodobá reverzibilní antikoncepce (LARC – long acting reversible contraception). Progesteron má výborný imunomodulační efekt na ložiska endometriózy, způsobuje decidualizaci buněk, snižuje lokální zánět, a tím i bolesti.

Hormonální antikoncepce by měla být použita až ve druhé linii, ideálně v kontinuálním režimu. V případě, že pacientka vyžaduje antikoncepci nebo má předchozí pozitivní zkušenost, volíme preparáty s velmi nízkou dávkou ethinylestradiolu (20 nebo 15 µg).

Mezi nové preparáty s cílem zmírnit bolest a intenzitu krvácení se na evropském trhu zařadí perorální GnRh antagonista relugolix s add-back terapií. Ve fázi výzkumu je také dichloracetát a selektivní antagonista P2X3 receptoru.

Pro zvládnutí bolestivých stavů používáme analgetika, nesteroidní antiflogistika, opiáty, metamizol nebo kombinaci. Pacientky ale poučíme, že je nutné analgetika nenadužívat a perorální opiáty volíme jako poslední volbu.

Terapie musí být komplexní, zahrnující komplementární metody. Pokud se vyskytnou bolesti nebo neplodnost, je nutné se snažit aktivně řešit potíže multioborově: gynekolog, chirurg, urolog, praktický lékař, fyzioterapeut se znalostí poruch pánevního dna a endometriózy, psycholog, eventuálně sexuolog, specialista na reprodukční medicínu, dále lázeňská terapie nebo centrum pro léčbu bolesti. Pokud si to žena přeje, lze nabídnout doplňkové metody jako tradiční čínskou medicínu, ajurvédu, bylinné extrakty, doplňky stravy, které mohou působit protizánětlivě (extrakty kurkuminu, česneku, medu a zázvoru), antioxidanty, vitamin D3, vitamin C, magnesium, melatonin, flavonoidy, resveratrol, extrakty zeleného čaje, acetylcystein. Velice důležitá je úprava jídelníčku, ideálně na základě středomořské stravy se zvýšeným přísunem omega-3 mastných kyselin (Gołąbek et al., 2021). Dále je možno zvážit terapii kanabioidy, je nutné posoudit výsledky probíhajících studií. Používá se též TENS (transkutánní nervová elektrostimulace), benefitem je přiměřená fyzická aktivita, ma­nuální viscerální a neurální manipulace a masáže.

Chronická pánevní bolest spojená s endometriózou také představuje vysokou socio-ekonomickou zátěž v důsledku absence ve škole či v zaměstnání, ztrátu produktivity, pracovní neschopnost, náklady na diagnostiku i terapii a nevyčíslitelné náklady na psychiku a společenský život, proto by metody prevence nebo časné diagnostiky, metody zvládání bolesti farmakologicky i nefarmakologicky a účinná terapie mohly přispět ke zlepšení kvality života pacientek a snížení nákladů (Agarwal et al., 2021). 

Literatura

1. AGARWAL S. K., ANTUNEZ-FLORES O., FOSTER W. G. et al. Real-world characteristics of women with endometriosis-related pain entering a multidisciplinary endometriosis program. BMC Womens Health 2021; 21(1): 19. doi: 10.1186/s12905-020-01139-7.
2. AREDO J. V., HEYRANA K. J., KARP B. I. et al. Relating chronic pelvic pain and endometri­osis to signs of sensitization and ­myofascial pain and dysfunction. Semin Reprod Med 2017; 35(1): 88–97. doi: 10.1055/s-0036-1597123.
3. BURGHAUS S., KLINGSIEK P., FASCHING P. A. et al. Risk factors for endometriosis in a German case-control study. Geburtshilfe Frauen­heilkd 2011; 71(12): 1073–1079. doi: 10.1055/s-0031-1280436.
4. COLLINS B. G., ANKOLA A., GOLA S. et al. Transvaginal US of endometriosis: looking beyond the endometrioma with a dedi­cated protocol. Radiographics 2019; 39(5): ­1549–1568. doi: 10.1148/rg.2019190045.
5. EXACOUSTOS C., DE FELICE G., PIZZO A. et al. Isolated ovarian endometrioma: a history between myth and reality. J Minim Invasive Gynecol 2018; 25(5): 884–891. doi: 10.1016/j.jmig.2017.12.026.
6. FAUCONNIER A., CHAPRON C. Endometri­osis and pelvic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications. Human Reproduction Update 2005; 11(6): 595–606. doi: 10.1093/humupd/dmi029.
7. GOŁĄBEK A., KOWALSKA K., OLEJNIK A. Polyphenols as a diet therapy concept for endometriosis – current opinion and future perspectives. Nutrients 2021; 13(4): 1347. doi: 10.3390/nu13041347.
8. GREENBAUM H., WEIL C., CHODICK G. et al. Evidence for an association between endometriosis, fibromyalgia, and ­autoimmune dis­eases. Am J Reprod Immunol 2019; 81(4): e13095. doi: 10.1111/aji.13095.
9. GUERRIERO S., SABA L., PASCUAL M. A. et al. Transvaginal ultrasound vs magnetic resonance imaging for diagnosing deep infiltrating endometriosis: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2018; 51(5): 586–595. doi: 10.1002/uog.18961.
10. LEONARDI M., HICKS C., EL-ASSAAD F. et al. Endometriosis and the microbiome: a systematic review. BJOG 2020; 127(2): 239–249. doi: 10.1111/1471-0528.15916.
11. LEONE ROBERTI MAGGIORE U., FERRERO S., MANGILI G. et al. A systematic review on endometriosis during pregnancy: diagnosis, misdiagnosis, complications and outcomes. Hum Reprod Update 2016; 22(1): 70–103. doi: 10.1093/humupd/dmv045.
12. OPØIEN H. K., FEDORCSAK P., POLEC A. et al. Do endometriomas induce an inflam­matory reaction in nearby follicles? Hum Reprod 2013; 28(7): 1837–1845. doi: 10.1093/humrep/det087.
13. SANTULLI P., MARCELLIN L., TOSTI C. et al. MAP kinases and the inflammatory signaling cascade as targets for the treat­ment of endometriosis? Expert Opin Ther Targets 2015; 19(11): 1465–1483. doi: 10.1517/14728222.2015.1090974.
14. SASSON I. E., TAYLOR H. S. Stem cells and the pathogenesis of endometriosis. Ann N Y Acad Sci 2018; 1127: 106–115. doi: 10.1196/annals.1434.014.
15. SHEVELEVA T., BEJENAR V., KOMLICHENKO E. et al. Innovative approach in assessing the role of neurogenesis, angiogenesis, and lymphangiogenesis in the pathogenesis of external genital endometriosis. Gynecol Endocrinol 2016; 32 (Suppl 2): S75–S79. doi: 10.1080/09513590.2016.1232789.
16. SOMIGLIANA E., INFANTINO M., CANDIANI M. et al. Association rate between deep peritoneal endometriosis and other forms of the disease: pathogenetic implications. Hum Reprod 2004; 19(1): 168–171. doi: 10.1093/humrep/deg513.
17. WANG Y., RUAN X., LU D. et al. Effect of laparoscopic endometrioma cystectomy on anti-Müllerian hormone (AMH) levels. Gynecol Endocrinol 2019; 35(6): 494–497. doi: 10.1080/09513590.2018.1549220.

 

---

MUDr. Jana Racková
Gynem, s.r.o., Praha,
Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK, Nemocnice Bulovka, Praha

 

• tisk
• předplatit si