Srovnání jednoduchosti podání depotních analog somatostatinu (sesterský projekt)

Souhrn / Cílem této práce bylo zhodnotit jednoduchost přípravy a podání depotních analog somatostatinu. Depotní analoga somatostatinu jsou účinnou možností léčby pro pacienty s akromegalií a neuroendokrinními tumory. Tohoto projektu se zúčastnilo 43 sester z celé České republiky a byly v něm zkoumány přípravky Somatuline® Autogel® a S andostatin® LAR . Bylo zjištěno, že na rozdíl od terapeutické účinnosti existují některé signifikantní rozdíly v technologii a jednoduchosti přípravy, ne však v samotném podání jednotlivých léků. Z této práce je patrné, že přípravek Sandostatin® LAR výrazně technologicky zaostává za přípravkem Somatuline® Autogel®.
Klíčová slova / depotní analoga – somatostatin – Somatuline® Autogel® – Sandostatin® LAR – sestra – průzkum.

Compared simplicity of administration of depot somatostatin analogue

Summary / The aim of this study was to evaluate the ease of preparation and administration of depot somatostatin analogues. Depot somatostatin analogues are effective treatment option for patients with acromegaly and neuroendocrine tumors. This project was attended by 43 nurses from across the Czech Republic and have it examined products Somatuline® Autogel® and Sandostatin® LAR . It was found that in contrast to the therapeutic efficacy, there are some significant differences in technology and ease of preparation, but not in the actual administration of drugs. This work shows that the product Sandostatin® LAR significantly technologically lagging behind product Somatuline® Autogel®.
Keywords / depot analogues – somatostatin – Somatuline® Autogel® – Sandostatin® LAR –nurse – research.

Úvod

Depotní analoga somatostatinu dnes představují osvědčenou medikamentózní terapii akromegalie a neuroendokrinních nádorů. V České republice jsou dostupná tato depotní analoga somatostatinu: lanreotid (přípravky Somatuline ® Autogel® 120 mg nebo 60 mg; Ipsen Pharma) a oktreotid (přípravky Sandostatin® LAR 30 mg nebo 20 mg; Novartis).

Oba přípravky jsou podávány v injekční formě zpravidla v intervalu 4 týdnů, u přípravku Somatuline® Autogel® 120 mg může být u dobře kompenzovaných pacientů interval mezi aplikacemi prodloužen až na 8 týdnů [1,2]. Z důvodů rozdílů v přípravě i samotném podání injekce u jednotlivých přípravků jsme se rozhodli provést tento průzkum, jehož cílem bylo zhodnotit jednoduchost přípravy a podání obou přípravků.

Akromegalie je závažné endokrinní onemocnění, které je způsobeno nadměrnou tvorbou růstového hormonu v dospělosti (po uzavření růstových štěrbin na kostech). Nejčastější příčinou tohoto stavu je nezhoubný nádor hypofýzy (adenom). Léčebné modality zahrnují neurochirurgické odstranění nádoru, ozáření (nejčastěji Leksellovým gama nožem) nebo medikamentózní léčbu. Cílem medikamentózní léčby je normalizovat nebo alespoň snížit hladiny růstového hormonu a IGF-1. Do skupiny léků používaných k medikamentózní léčbě patří agonisté dopaminu, somatostatinová analoga a inhibitor receptoru pro růstový hormon.

Neuroendokrinní nádory patří ke vzácnějšímu typu nádorů. Vznikají z neuroendokrinních buněk a nejčastějšími místy jejich lokalizace jsou trávicí trakt a plíce. Pro 85 % neuroendokrinních nádorů je typické, že dokážou tvořit, hromadit a uvolňovat biologické látky hormonální povahy. To může vést k typickým symptomům, mezi které patří např. průjem, záchvatovité červenofialové zrudnutí kůže, bušení srdce a záchvaty dušnosti. Těmto reakcím se říká karcinoidový syndrom. Zhruba u 15 % nádorů je hormonální produkce utlumena a u těchto typů neuroendokrinních nádorů se příznaky karcinoidového syndromu neprojevují. Možnosti léčby neuroendokrinních nádorů se stále rozšiřují. Patří k nim např. chirurgické odstranění nádoru, resp. metastáz, embolizace, chemoembolizace, radioizotopické metody, klasická chemoterapie – především na bázi etopozidu, CisDDP, fluorouracilu, dakarbazinu, streptozocinu a dalších léků, a to především u nízce diferencovaných neuroendokrinních nádorů. K dalším léčebným metodám můžeme zařadit imunoterapii apod. V poslední době se především u nádorů vycházejících z pankreatu využívá léčba biologická (sunitinib, everolimus). Symptomy karcinoidového syndromu hormonálně aktivních nádorů jsou tlumeny podáváním analog somatostatinu (sandostatin, somatuline). V současné době je hojně diskutován i antiproliferativní efekt analog somatostatinu, a to především u nádorů bez produkce vazoaktivních působků (tzv. afunkčních nádorů). Tento efekt byl prokázán u přípravku Sandostatin® LAR 30 mg u dobře diferencovaných neuroendokrinních nádorů původem ze středního střeva nebo neznámé primární lokalizace (studie PROMID) [3]. U přípravku Somatuline® Autogel® 120 mg ukazují první výsledky studie CLARINET signifikantní prodloužení doby do progrese u pacientů s nefunkčními gastro-enteropankreatickými NEN [4].

Metodika

Do průzkumu se zapojilo celkem 43 sester z pracovišť zabývajících se léčbou akromegalie nebo neuroendokrinních tumorů. Výzkum probíhal pomocí elektronických dotazníků, které byly vyplňovány online.

Úvod dotazníku se věnoval počtu pacientů léčených na daném pracovišti, následovala část dotazníku, která byla věnována přípravku Somatuline® Autogel ®, a následně část věnovaná přípravku Sandostatin® LAR. První otázka se týkala srozumitelnosti příbalové informace obou léků. Další otázky se u obou přípravků zabývaly samotným podáním léku. Byla hodnocena obtížnost a časová náročnost přípravy a následného podání injekce, stejně jako bezpečnost aplikace. Součástí dotazníku byly i dotazy na možnost samoinjekce pacientem nebo osobou blízkou (pouze pro přípravek Somatuline ® Autogel®). Dále byl sledován výskyt lokálních nežádoucích účinků a problémy, které se mohou objevit během celého procesu přípravy, podání injekce a následného znehodnocení použité stříkačky.

Výsledky byly následně statisticky zpracovány. Pro všechny otázky v dotazníku byly stanoveny absolutní a relativní četnosti zastoupení jednotlivých odpovědí. Pro spojité proměnné (počet pacientů) byly stanoveny základní deskriptivní statistiky (průměr, medián, směrodatná odchylka, 95% interval spolehlivosti, minimum, maximum). Srovnání spojitých proměnných mezi dvěma přípravky bylo provedeno Wilcoxonovým párovým testem, srovnání kategoriálních proměnných McNemarovým testem.

Veškeré analýzy byly provedeny softwarem Statistica (StatSoft, Inc. (2010). STATISTICA (data analysis software system), version 9.1. www.statsoft.com).

Výsledky

Příbalové letáky obou produktů byly sestrami hodnoceny jako velmi srozumitelné nebo srozumitelné a nebyl nalezen statisticky významný rozdíl mezi oběma produkty.

Vysoce statisticky významný rozdíl (p < 0,001) byl naopak nalezen v celkové době přípravy injekce před jejím podáním. Pro přípravky Somatuline® Autogel® byla nejčastější odpověď 1–3 minuty, pro přípravek Sandostatin® LAR 3–7 minut (viz graf 1). U tohoto přípravku hodnotily tři čtvrtiny respondentek jako časově nejnáročnější krok promíchání obsahu lahvičky až do vzniku mléčné suspenze. Pro přípravek Somatuline® Autogel® to bylo sejmutí ochranného krytu pístu stříkačky.

Obtížnost přípravy přípravku Somatuline ® Autogel® hodnotily všechny respondentky jako velmi snadnou nebo snadnou. U přípravku Sandostatin® LAR hodnotilo 65,9 % respondentek přípravu jako složitou. Statistické srovnání nebylo možné v tomto případě provést (viz graf 2). Jako nejobtížnější bylo u tohoto přípravku největším procentem uživatelek (66,7 % z těch, které označily přípravu jako složitou nebo velmi složitou) označeno promíchání obsahu lahvičky až do vzniku mléčné suspenze. Pro přípravek Somatuline® Autogel® nebyl žádný z kroků přípravy označen jako obtížný (viz tab. 1).

V době podání samotné injekce nebyl zjištěn staticky významný rozdíl mezi oběma preparáty. U většiny dotazovaných trval 15–30 sekund.

U dotazu, který sledoval možnost ucpání jehly, byl nalezen další vysoce statisticky významný rozdíl (p < 0,001). U přípravku Somatuline® Autogel® odpověděla drtivá většina respondentek, že k tomuto problému nedochází nikdy. U přípravku Sandostatin® LAR odpověděla většina respondentek, že k tomuto jevu dochází občas (viz graf 3).

V souvislosti s likvidací použité stříkačky odpověděla většina respondentek, že riziko poranění se o použitou jehlu vnímá jako nemožné nebo nepravděpodobné pro přípravek Somatuline® Autogel ®. I u přípravku Sandostatin® LAR uvedla většina respondentek toto riziko jako nemožné nebo nepravděpodobné, avšak 34,1 % respondentek uvedlo toto riziko jako pravděpodobné. Tento rozdíl je opět vysoce statisticky významný (p < 0,001) (viz graf 4).

Výskyt nežádoucích účinků v místě vpichu injekce je srovnatelný pro oba produkty a nebyl mezi nimi nalezen žádný staticky významný rozdíl.

V závěrečném celkovém hodnocení bylo podání přípravku Somatuline® Autogel ® hodnoceno naprostou většinou respondentek jako výrazně snadnější nebo snadnější než podání přípravku Sandostatin ® LAR. Celkem 11,4 % odpovědělo, že podání přípravku Somatuline® Autogel ® je obtížnější. Nikdo neuvedl, že aplikace je výrazně obtížnější. Podání injekce přípravku Sandostatin® LAR hodnotilo jako obtížnější 68,1 % respondentek, jako výrazně obtížnější 11,4 % respondentek. Tento rozdíl je vysoce statisticky významný (p < 0,001) (viz graf 5). Jako hlavní výhody uvedly respondentky u přípravku Somatuline® Autogel® to, že není nutné ho ředit a snadno se aplikuje. Naproti tomu většina respondentek uvedla, že přípravek Sandostatin® LAR žádnou výhodu nemá (viz tab. 2). U přípravku Somatuline® Autogel® odpovědělo nejčastěji stejné množství respondentek, že nevýhodou je silná jehla a že žádnou nevýhodu tento přípravek nemá. U přípravku Sandostatin® LAR jsou nejčastěji jako nevýhody vnímány riziko ucpání jehly a nutnost ředění (viz tab. 3).

V otázce možnosti samoinjekce pacientem je tato možnost pro přípravek Somatuline® Autogel® vnímána jako užitečná nebo k ní má pozitivní postoj více než 60 % respondentek. Naproti tomu drtivá většina považuje nemožnost samoinjekce přípravku Sandostatin® LAR pacientem jako pozitivní, protože považuje za bezpečnější aplikaci zdravotníkem.

Diskuze

Výše prezentovaný průzkum měl porovnat rozdíly v podání přípravků Somatuline ® Autogel® a Sandostatin® LAR. Nezabýval se účinností a bezpečností léčby. Účinnost a bezpečnost obou depotních analog somatostatinu je srovnatelná, avšak díky galenické formě Somatuline Autogelu je aplikace jednodušší a komfortnější pro pacienta.

Somatuline® Autogel® je vysoce nasycený vodný roztok lanreotidu. Molekuly lanroetidu se v tomto roztoku formují do supramolekulárních struktur zvaných nanotubuly. Po podání přípravku se tyto supramolekulární struktury začínají rozpadat a uvolňují se z nich jednotlivé molekuly lanreotidu. Tím je zajištěno depotní působení přípravku. Přípravek tak obsahuje pouze účinnou látku lanreotid, vodu na injekci a kyselinu octovou k úpravě pH. Díky této galenické formě je lék dodáván již naředěný a v předplněných stříkačkách. Na začátku roku 2011 uvedl navíc výrobce léku, společnost Ipsen Pharma, na trh inovovaný aplikátor. Tento aplikátor má automatický bezpečnostní systém, který po podání injekce sám zatáhne jehlu do bezpečnostního krytu, ve kterém již zůstane trvale zablokována. Je tak prakticky vyloučeno riziko poranění o použitou jehlu. Jakmile při podání injekce dosáhne píst stříkačky finální polohy, je slyšet i cítit drobné cvaknutí, které je pro podávající osobu potvrzením, že byla správně podána celá dávka léku. Přípravek se podává formou hluboké subkutánní injekce do hýždí (v případě aplikace zdravotníkem nebo partnerem) nebo do horní zevní čtvrtiny stehna (v případě samoinjekce pacientem).

Přípravek Sandostatin® LAR je dodáván ve formě určené k přípravě injekce před podáním. Balení léku obsahuje lahvičku s lyofilizátem s účinnou látkou oktreotidem, předplněnou stříkačku s roztokem na ředění a dvě injekční jehly. Před podáním injekce je nutné nejprve naředit injekční roztok. Přípravek Sandostatin ® LAR je tvořen tzv. mikrosférami z biodegradovatelné matrix, která v sobě nese molekuly účinné látky oktreotidu. Po podání injekce dochází k postupné biodegradaci této matrix a uvolňování jednotlivých molekul. Tímto principem je zajištěno depotní působení přípravku. Přípravek se podává formou intramuskulární injekce do hýždí.

Jak je z výše uvedených informací patrné, předplněná stříkačka Somatuline Autogelu výrazně zkracuje přípravu léku před vlastním podáním injekce, což bylo potvrzeno i tímto průzkumem. Před podáním injekce je nutné ji vyjmout z lednice. Stejně tak je nutné vyjmout i přípravek Sandostatin® LAR. U přípravku Somatuline® Autogel® je nutné již jen odstranit ochranné kryty jehly a pístu stříkačky a přistoupit k samotnému podání injekce. U přípravku Sandostatin® LAR musí být před vlastním podáním injekce připraven injekční roztok. Příprava (ředění) roztoku je relativně časově náročná a probíhá v deseti krocích [5]. Příprava injekčního roztoku byla respondentkami hodnocena jako nejvíce časově náročný a nejobtížnější krok z celé přípravy injekce. Výsledky našeho průzkumu jsou konzistentní s již publikovanými daty, která uvádějí průměrný čas přípravy a podání injekce Somatuline Autogelu 66 sekund a Sandostatinu LAR 329 sekund [6].

Během aplikace může také dojít k ucpání jehly. U přípravku Somatuline® Autogel® uvedla drtivá většina respondentek, že k tomuto problému nedochází nikdy, a pouze 6,7 % uvedlo, že k němu dochází velmi zřídka. Naproti tomu u přípravku Sandostatin® LAR uvedlo 47,7 % respondentek, že k tomuto problému dochází občas. Pokud dojde k ucpání jehly, je nutné ji vyměnit, aby bylo možné dokončit podání léku. Tato situace je nepříjemná pro pacienta a navíc nemůže být např. garantováno, že byla správně podána celá dávka léku. Možnost ucpání jehly uvedla i většina respondentek na prvním místě mezi nevýhodami přípravku Sandostatin® LAR.

Jako největší nevýhoda produktu Somatuline ® Autogel® byla respondentkami udávána tlustá jehla stříkačky. Průměr jehly přípravku Somatuline® Autogel® je 1,2 mm a její délka 2 cm. Průměr jehly přípravku Sandostatin® LAR je 1,1 mm a délka 4 cm. Rozdíl v průměru jehel je tak prakticky nerozlišitelný běžným pohledem. Jehla přípravku Somatuline ® Autogel® je však výrazně kratší, a proto se může jevit jako podstatně silnější ve srovnání s jehlou přípravku Sandostatin ® LAR. Jedná se však jen o optický klam.

Důležitým aspektem práce ve zdravotnictví je i ochrana zdraví při práci. U přípravku Somatuline® Autogel® bylo velmi pozitivně vnímáno minimální riziko poranění o použitou jehlu. Toto riziko je minimalizováno díky automatickému retrakčnímu systému použité jehly, který ji po aplikaci zatáhne a zablokuje v bezpečnostním krytu.

Somatuline® Autogel® je také jako jediný depotní analog somatostatinu indikován k tzv. samoinjekci, kdy si lék může aplikovat pacient sám doma nebo mu může být aplikován někým blízkým. U přípravku Sandostatin® LAR není tato možnost schválena. Většina respondentek vnímá možnost samoinjekce pozitivně jako přínos pro pacienta. Menší část vyjadřuje spíše negativní postoj, pramenící z obavy o bezpečnost pacienta. V publikovaných studiích srovnávajících samoaplikace pacientem (resp. aplikace partnerem) s aplikací zdravotníky nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl ve frekvenci výskytu nežádoucích účinků ani účinnosti léčby mezi oběma skupinami pacientů [7,8]. Autoři Salvatori R. et al. uvádějí, že 100 % pacientů nebo jejich partnerů úspěšně zvládlo správné podání léku [8].

Závěr

Cílem tohoto průzkumu bylo srovnat snadnost aplikace dvou depotních analog somatostatinu dostupných v České Republice (Somatuline® Autogel®; Ipsen Pharma a Sandostatin® LAR; Novartis) z pohledu sester. V celkovém hodnocení byl výrazně lépe hodnocen přípravek Somatuline ® Autogel®.

Na rozdíl od terapeutické účinnosti obou analog byly nalezeny významné rozdíly v technologii, časové náročnosti a složitosti přípravy injekce. Naopak v samotném podání injekce nebyl zaznamenán žádný signifikantní rozdíl. Tyto výsledky vycházejí z rozdílné galenické formy obou léků. Přípravek Somatuline® Autogel® je vyráběn ve formě supernasyceného vodného roztoku účinné látky lanreotidu. To umožňuje, aby byl dodáván již naředěný v předplněných stříkačkách. Přípravek Sandostatin® LAR je dodáván ve formě lyofilizátu s účinnou látkou oktreotidem a s připraveným ředidlem v předplněné stříkačce. Injekční roztok musí být naředěn až těsně před samotným podáním injekce.

Existuje i rozdíl ve způsobu podání injekce u obou přípravků. Somatuline® Autogel® se podává formou hluboké subkutánní injekce do hýždí nebo stehna, přípravek Sandostatin® LAR formou intramuskulární injekce do hýždí. Nepatrně vyšší podíl respondentek považuje obecně subkutánní aplikaci za jednodušší (54,5 %). Naopak 45,5 % považuje za jednodušší aplikaci intramuskulární. Tento rozdíl však není signifikantní.

Nicméně podání injekce formou subkutánní aplikace a dodání léku již jako naředěného roztoku v předplněné stříkačce umožňuje, aby byl přípravek Somatuline ® Autogel® podáván i jako tzv. samoinjekce pacientem nebo injekce partnerem (poučenou osobou) v domácím prostředí bez nutnosti návštěvy zdravotnického zařízení.

Mgr. Dagmar Švecová, Klinika onkologie a radioterapie, FN Hradec Králové
RNDr. Lucie Burešová, Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity, Brno

Literatura

1. Somatuline® Autogel®: Souhrn údajů o přípravku (SPC).

2. Sandostatin® LAR: Souhrn údajů o přípravku (SPC).

3. Rinke A et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol, 2009 Oct 1, roč. 27, č. 28, s. 4656–4663.

4. http://www.ipsen.com/sites/default/files/communiquespresse/PR%20Clarinet%20primary%20endpoint%20EN%20- FINAL.pdf.

5. Sandostatin® LAR: Příbalová informace (Informace pro uživatele).

6. Adelman DT et al. Evaluation of long-acting somatostatin analog injection devices by nurses: a quantitative study. Med Devices (Auckl), 2012; roč. 5, s. 103–109.

7. Bevan JS et al. Home administration of lanreotide Autogel by patients with acromegaly, or their partners, is safe and effective. Clin Endocrinol (Oxf), 2008 Mar, roč. 68, č. 3, s. 343–349.

8. Salvatori R et al. Effectiveness of self- or partner-administration of an extended-release aqueous-gel formulation of lanreotide in lanreotide-naïve patients with acromegaly. Pituitary, 2010, roč. 13, s. 115–122.

 

• tisk
• předplatit si