Kombinovaná hereditární trombofilie (dysfunkce antitrombinu a mutace FV Leiden)

Vrozený deficit antitrombinu je vzácné onemocnění, které je charakterizováno zvýšeným rizikem vzniku tromboembolické nemoci. Riziko vzniku hluboké žilní trombózy je asi 10krát vyšší. Tento typ deficitu se dělí na typ I charakterizovaný snížením funkční aktivity i antigenním deficitem, typ II, jenž představuje dysfunkci antitrombinu: normální antigenní koncentrace, ale snížená funkční aktivita, a dále typ II HBS, při kterém dochází k poruše vazby na heparin. Dědičná APC rezistence je způsobena mutací genu pro faktor V, s výskytem v populaci asi u 5 % osob a zvyšující riziko vzniku hluboké žilní trombózy osmkrát.

Kazuistika

24letá pacientka, nekuřačka, prodělala opakovaně hluboké žilní trombózy na obou dolních končetinách a má potrombotický syndrom oboustranně (obr. 1, 2). První hlubokou žilní trombózu měla ve 12 letech a od té doby trvale užívá antikoagulační léčbu (warfarin). V roce 2007 přichází do Trombotického centra Všeobecné fakultní nemocnice v Praze, kde je zařazena do dispenzární péče. U pacientky je prokázána trombofilní mutace FV Leiden v heterozygotní konstituci a lehký deficit funkční aktivity antitrombinu (53–62 %). V prosinci 2007 přichází do poradny se sdělením, že je gravidní. V těhotenství se k antikoagulační léčbě používají především nízkomolekulární hepariny, které se ve většině případů nedají nahradit perorálně užívanými léky. Perorální antikoagulancia (warfarin atd.) jsou teratogenní (způsobují vznik vývojových vad) a zvyšují riziko závažných krvácení u plodu. Nevýhodou podávání nízkomolekulárních heparinů je jejich subkutánní injekční aplikace.

Pacientka byla okamžitě převedena z warfarinu na nízkomolekulární heparin – enoxaparin (Clexane) a pozvána na kontrolní hematologické vyšetření. Při vyšetření se kontroloval krevní obraz, základní koagulační testy (INR, aPTT, TT), dále se sledovala koncentrace fibrinogenu a D-dimerů, funkční aktivita antitrombinu a hlavně inhibice faktoru Xa, kterou se hodnotí účinnost nízkomolekulárních heparinů. I přes zvyšující se dávkování enoxaparinu a poté i přes změnu druhu nízko molekulárního heparinu (dalteparin – Fragmin, nadroparin – Fraxiparine) laboratorní testy opakovaně prokazovaly neodpovídající inhibici faktoru Xa. Vzhledem k tomu a pro stále se zvyšující hodnotu D-dimerů byla pacientka v 6. týdnu těhotenství hospitalizována na Gynekologicko-porodnické klinice VFN. Při hospitalizaci byla převedena na i. v. heparin a i. v. substituci antitrombinem. Třikrát denně se monitorovala koagulace (tab. 1). Přesto nebyla dosažena trvalá odpovídající antikoagulační odpověď a asi po 9 dnech se u pacientky rozvinula femoropopliteální hluboká žilní trombóza. Umělé přerušení těhotenství a převedení pacientky zpět na warfarin se v této situaci zdálo jako nejlepší řešení.

Antitrombin

Přirozený inhibitor krevního srážení antitrombin je glykoprotein, který je syntetizován především v játrech. Jeho hlavní funkcí v organismu je inhibice volného trombinu a faktoru Xa. Dále působí jako kofaktor pro heparin, který je jinak bez účasti antitrombinu neúčinný. Inhibice trombinu probíhá v místě vazby Arg 393 a Ser 394 molekuly antitrombinu, který je jeho substrátem. Po natrávení tohoto spojení vytvoří trombin s antitrombinem inaktivní komplex v poměru 1 : 1. Vrozený deficit antitrombinu se vyskytuje přibližně u 0,02 % osob a zvyšuje riziko vzniku hluboké žilní trombózy asi 10krát.

Rozeznávají se dva typy dědičného nedostatku antitrombinu: deficit I. typu, kdy prokazujeme sníženou funkční aktivitu pomocí chromogenního substrátu, ale i antigenu antitrombinu, hlavně pomocí testů ELISA. Dále je to deficit antitrombinu II. typu, kdy prokazujeme pouze funkční defekt a hladina antigenu antitrombinu je v normě – hovoříme o dysfunkci. Tento typ deficitu dělíme dále do tří podskupin: RS typ s mutací antitrombinu, která vede k jeho dysfunkci v reaktivním místě (RS), HBS typ antitrombinu s mutací vedoucí k dysfunkci vazby s heparinem (HBS) a PE typ s mutací, která má pleiotropní efekt.

Mutace faktoru V Leiden

Dědičná rezistence na aktivovaný protein C, tzv. Leidenská mutace, se v heterozygotní formě vyskytuje přibližně u 9 % populace a zvyšuje riziko vzniku hluboké žilní trombózy přibližně 8krát. Rezistence faktoru V Leiden je způsobena bodovou mutací v kodonu 506, při syntéze faktoru V dochází k záměně aminokyselin, která způsobí, že vytvořený faktor V je rezistentní vůči štěpení aktivovaným proteinem C. Rezistence na aktivovaný protein C však nemusí být pouze vrozená, ale i získaná, například při hormonální léčbě. Detekce Leidenské mutace faktoru V se provádí screeningovými koagulačními testy, ale hlavně vyšetřením DNA.

Heparin

Nepřímý inhibitor krevního srážení heparin je přirozený mukopolysacharid syntetizovaný v játrech, plicích a střevech. Patří mezi první léky, které se podařilo izolovat pro antikoagulační léčbu. Heparin inhibuje trombin a FXa za účasti kofaktoru antitrombinu a indukuje uvolnění inhibitoru tkáňového faktoru z endotelu. Není-li antitrombin v organismu přítomen nebo je přítomen v nefunkční formě, je heparin z organismu bez užitku vyloučen. Pro léčbu trombembolické nemoci se využívá standardního nefrakcionovaného heparinu, kdy na začátku terapie je podán bolus, který je poté udržován infuzí roztoku s heparinem. Léčba musí být monitorována nejčastěji pomocí koagulačního testu aktivovaného parciálního tromboplastinového času, aby se předešlo možným komplikacím, mezi něž patří krvácení nebo naopak stav, kdy je léčba neúčinná. Nízkomolekulární hepariny jsou dnes využívány pro prevenci, ale i při léčbě žilních trombóz a laboratorní monitorování účinnosti léčby je prováděno testem, ve kterém stanovujeme jednotky inhibice anti-Xa.

Laboratorní vyšetření

V naší laboratoři jsou základní laboratorní vyšetření prováděna na plně automatických analyzátorech řízených počítačem BCS Dade Behring®. Koagulační testy (protrombinový čas, aktivovaný parciální tromboplastinový čas, trombinový čas a fibrinogen) jsou měřeny turbidimetricky, to znamená, že se měří čas, kdy dojde k vytvoření prvního fibrinového vlákna. Vyšetření antitrombinu a anti-Xa se provádí fotometricky pomocí chromogenního substrátu. Stanovení D-dimerů je imunologická metoda, při které dochází ke shlukování latexových částic s navázanou specifickou protilátkou proti lidskému D-dimeru.

Závěr

Kombinovaná porucha antitrombinu (zřejmě deficit antitrombinu II. typu – dysfunkce vazby s heparinem) a mutace FV Leiden v graviditě je těžkou komplikací, která může ohrozit život. V současně době nemáme k dispozici vhodnou antikoagulační léčbu pro použití u těhotných žen s touto poruchou.

Podpořeno: MZ0VFN2005 (výzkumný záměr MZ ČR)

Dagmar Drábková, Centrální hematologické laboratoře, VFN, Praha

MUDr. Magda Sudrová, Trombotické centrum a Centrální hematologické laboratoře, VFN, Praha

Literatura

1. KVASNIČKA J. Trombofilie a trombotické stavy v klinické praxi. Praha: Grada Publishing, a. s., 2003.

 

 

• tisk
• předplatit si