Recenzovaný článek. Intoxikace tricyklickými antidepresivy – Prothiaden 7,5 g

Souhrn: Intoxikace tricyklickými antidepresivy (TCA) patří mezi nejzávažnější a vždy vyžadují hospitalizaci. Mortalita intoxikací TCA je 0–15 % a většina úmrtí probíhá do 24 hod. od požití.(1) Rozlišujeme tři generace terapeutických tricyklických antidepresiv. Přitom platí, že nejtoxičtější vlastnosti pozorujeme u první generace tricyklických antidepresiv. V našem případě se jednalo o toxický účinek dosulepinu (Prothiaden), což je thymoleptikum 1. generace TCA s antidepresivním a anxiolytickým účinkem.(2) Kazuistika popisuje průběh úspěšně léčené intoxikace Prothiadenem v superletální dávce 7,5 g.

Summary: Intoxication TCA belongs to the most consequentional and always demands hospitalization. Mortality of intoxication TCA is 0 – 15 % and most of the deaths procceds in 24 hours from consuming.We distinguish 3 generations of therapeutic trycyclic antidepressants. It is to be accepted, that the most toxic character is at the first generation of trycyclic antidepressants.In our case we talk about toxic effects of Dosulepinu( Prothiaden) which is thymolepticum of the first generation TCA with antidepressant and anxiolotic effect. The case report describes the course of succesfull treatmentof Prothiaden intoxication in dose of 7,5 g.

Klíčová slova: intoxikace, tricyklická antidepresiva, dosulepine

Keywords: Intoxication, trycyclic an- tidepressants, dosulepine

Úvod

Mechanismus účinku TCA spočívá v inhibici zpětného vychytávání neuromediátorů (noradrenalin a serotonin) na nervových synapsích, čímž se zvyšuje jejich dostupnost pro postsynaptické receptory.(3) Jde především o účinek anticholinergní, antihistaminový a blokádu alfa1-adrenergních receptorů. Antihistaminový efekt se projeví hlavně jako sedace. Toxická blokáda muskarinových receptorů pak způsobí především sucho v ústech, mydriázu, zácpu, nepřítomnost pocení = hypertermie, poruchy visu, retence moči a poruchy kognitivních funkcí (halucinace, rychlá setřelá řeč, jindy se objeví krátké, generalizované záchvaty křečí, kóma). Kardiovaskulární toxicita (hypotenze, arytmie) je jednou z hlavních příčin úmrtí při intoxikacích.(2, 3) Maximální účinek kardiotoxické odezvy se manifestuje do 24 hodin a její první symptomy se obvykle projeví v rozmezí jedné až šesti hodin od požití.(1) Hlavními příznaky předávkování jsou ztráta vědomí, křeče, poruchy srdečního rytmu (tachykardie, hypotenze, torsades de pointes(5)), hypotonie a dechová deprese (= metabolická acidóza).

Léčba intoxikací antidepresivy je převážně symptomatická. Jde především o překlenutí akutního období, což obnáší úpravu ventilace a vnitřního prostředí. Terapii intoxikací lze shrnout v třech základních bodech:

1. Zabránění dalšímu vstřebávání. Vyprazdňování žaludku je zpomaleno. Výplach a odsátí žaludečního obsahu s podáním aktivního uhlí se doporučuje i za 12 hodin po požití. Někdy se tablety v žaludku shlukují, v tom případě se pokračuje ve výplachu žaludku cyklicky i v následujících 24 hod.

2. Eliminace látky z organismu. Aktivní opatření k urychlení eliminace jsou neúčinná (forsírovaná diuréza, hemodialýza, hemoperfúze, plazmaferéza). Důvodem je především vysoká vazba na bílkoviny a vysoká liposolubilita.

3. Podpůrná terapie. Má pro přežití klíčový význam, neboť pacientovi umožní přežít čas, který potřebuje k eliminaci toxického množství látky z organismu. Podpůrná terapie zahrnuje především zajištění dýchacích cest, na hypotenzi reagujeme iniciálně volum-expanzí, po doplnění cirkulujícího objemu přidáváme katecholaminy. Kontinuální monitorace EKG umožní včasnou detekci a léčbu potenciálně maligních komorových arytmií. Křeče jsou léčeny benzodiazepiny, eventuálně fenytoinem. Podání fyzostigminu je v časných fázích intoxikace kontraindikováno (potencuje kardiotoxicitu a snižuje křečový práh), anticholinergní účinky je třeba zmírňovat pečlivou ošetřovatelskou péčí (zvlhčování sliznic, šetrná laxativa, retenci moči řeší permanentní močový katetr – PMK). Metabolickou acidózu korigujeme bikarbonátem, neboť alkalizace pH snižuje akutní toxicitu TCA.(2)

Kazuistika

43letý pacient; 70 kg; 168 cm; trvalá medikace Prothiadenem 75 mg 1krát denně dva roky pro depresivní poruchu organického typu.

1. den, den příjmu. Dne 2. 1. 2009 byl na naše pracoviště přijat 43letý pacient s dg. akutní intoxikace TCA – Prothiaden po požití 100 tablet v celkové dávce 7,5 g. (Pozn.: Dle konzultace s Toxikologickým centrem /Praha 2, Na Bojišti 1/ je známa nejvyšší intoxikace Prothiadenem v dávce 6,5 g, kterou pacient nepřežil. V dostupné literatuře se dozvídáme o letálních intoxikacích TCA v rozmezí 2,5–3,5 g. Přijímaný pacient tedy dvakrát překročil „letální“ dávku.)

Pacient byl nalezen záchrannou službou (ZS) Středočeského kraje v areaktivním kómatu, křečující, s tachykardií a hypotenzí. Posádka na místě nalézá 4 prázdné blistry od léku Prothiaden 75 mg, kdy každé balení obsahovalo 25 tablet. Pro bezvědomí intubován a pro křečový stav aplikován midazolam. Nazogastrickou sondu (NGS) se ZS zavést nepodařilo. Pro hypotenzi byl nasazen kontinuálně noradrenalin. Přesnou dobu požití se zjistit nepodařilo a pacient s dg. akutní intoxikace TCA – Prothiaden byl transportován na urgentní příjem nemocnice Kolín, odkud pro nedostatek lůžek převezen na urgentní příjem – RES I. FN Královské Vinohrady (FNKV). Na oddělení RES I. FNKV byl pacient přijat v 15.40, tedy po 2,5 hod. od nálezu ZS.

Na příjmovém místě našeho oddělení byl pacient v bezvědomí (zornice izokorické s fotoreakcí, 5 mm) invazivně zajištěn (centrální žilní katetr, arteriální kanyla, nazogastrická sonda, kontinuální monitoring EKG, permanentní močový katetr). Byly provedeny odběry na biochemii, toxikologii, hematologii, acidobazickou rovnováhu a krevní plyny (analyzátor). Byly uchovány vzorky i pro pozdější toxikologickou analýzu. Ihned byl proveden výplach žaludeční sondou (50 mg Carbo absorbens), ale významnější množství tablet nalezeno nebylo. Na EKG byla od počátku pozorována tachykardie 130/min s rozšířenými QRS komplexy. Krevní tlak se pohyboval průměrně v hodnotě 150/80 Torr při kontinuální podpoře noradrenalinem. Pacient byl napojen na přístroj pro umělou plicní ventilaci. Byla zvolena zástupová synchronizovaná umělá plicní ventilace s následujícími parametry: SIMV, DF 15 ́, Vt 520 ml, PEEP 10/8 kPa, FiO2 = 0,5. Z dýchacích cest bylo odsáváno hnědé sputum s příměsí žaludečního obsahu. Pro těžkou metabolickou acidózu (pH 7,18) byl aplikován bolusově NaHCO3 (2 x 200 ml; TCA se v alkalickém prostředí více váží na plazmatické bílkoviny, snižuje se tak hladina volných TCA v krvi, a tím i kardiovaskulární toxicita). Tekutiny na příjmu hrazeny krystaloidy (Hartman 500 ml a Ringer 2000 ml). Do NGS bylo opakovaně podáno Carbo absorbens 50 mg a také 20 ml Lactulosy. Pro závažnou oxygenační poruchu byla provedena laváž dýchacích cest s následným odsátím. Pacient byl na příjmovém lůžku afebrilní a kolem 18. hod. přeložen do lůžka na oddělení. Vzhledem k aspiraci žaludečního obsahu provedena bronchoskopie s odběrem sputa na bakteriologické vyšetření. Pacient byl kontinuálně analgosedován (fentanyl + dormicum). Pro přetrvávající hypotenzi oběhově podporován katecholaminy (TK průměrně 100/60 Torr). Na EKG přetrvávala komorová tachykardie 130–140/min Bolusové dávky NaHCO3, korigující vnitřní prostředí, nahradila kontinuální aplikace, která byla ukončena po 22. hod. Celkově bylo pacientovi aplikováno 470 ml NaHCO3. Tekutiny byly hrazeny Ringerovým roztokem v dávce 100 ml/hod. a 10% glukózou. Ve 21 hod. se objevily svalové záškuby, pro které byl kontinuálně ordinován fenytoin (Epanutin). Množství moči bylo v prvních hodinách 500 ml/hod., od 22 hod. průměrně 80 ml/hod. Antibiotická profylaxe byla pro aspiraci žaludečního obsahu zahájena Unasynem v dávce 1,5 g à 6 hod. Acidobazická rovnováha byla zpočátku kontrolována à 2 hod. (do 22 hod.), další dny třikrát denně. Hodnota pH po aplikaci bikarbonátu kolísala v rozmezí 7,40–7,48; PaCO2 8,5 – 6 kPa; PaO2 9,86 kPa, postupně na 25,2 kPa; HCO3 23,5 mmol/l, postupně na 38,1 mmol/l; BE 5,8 mmol/l; 9,9 mmol/l; 12,7 mmol/l; 8,6 mmol/l; Laktát 2,74 mmol/l; ostatní vyšetření a biochemie byla bez patologických nálezů. Rodina byla informována o závažnosti stavu a o velmi nepříznivé prognóze intoxikace.

2. den. Při intoxikaci TCA je kritických prvních 12 hodin. Další den se pacientovi dařilo lépe. Po úpravě vnitřního prostředí dochází ke zklidnění arytmogenní aktivity srdce a pacientovi byly postupně snižovány kontinuální dávky analgosedace, katecholaminy a ventilační podpory. Tekutinový management spolu s antikonvulzivy zachován beze změn. U pacienta došlo k prvním známkám kontaktu – otevíral oči, výzvě však prozatím nevyhověl. Laboratorní hodnoty se nacházely v normálním rozmezí. Hodnoty ABR se průměrně pohybovaly v rozmezí: pH = 7,42; PaCO2 = 6-5 kPa; pO2 = 12-13 kPa; NaHCO3 = 26-25 mmol/l; BE (vývoj) = 2,3 mmol/l; 0,7; –0,8 mmol/l; –2,4 mmol/l, –0,7 mmol/l. Laktát = 2,09 mmol/l.

Pacient byl afebrilní, až na jednu febrilní špičku 38 °C, která odezněla po jednorázové intravenózní aplikaci metamizolu (Novalgin). EKG křivka se normalizovala a fyziologické funkce byly nadále stabilní (TK 120/60, TF 90 ́, UPV již s podpůrným dýcháním), hodinová diuréza 100 ml/hod., BT +1260 ml (od příjmu). Byl proveden RTG snímek S+P s nálezem infiltrace v pravém dolním poli. NGS byla zatím bez výživy na spád, s aplikací Ulcogant à 6 hod. + 50 mg Carbo absorbens.

3. den. Proveden pokus o extubaci. Dopoledne se vyčkalo na odeznění sedace. V 11.50 byl pacient ve ventilačním režimu SIMV, PEEP 12/6 kPa, následně hodinu v režimu MMV, PEEP 6/6 kPa. Od 12.50 extubován a spontánní ventilace přes O2 masku. Po třech hodinách však došlo k oxygenačnímu selhání (tachykardie, hyperventilace, desaturace, neklid, pacient nespolupracující, afektovaný až agresivní) a pacient reintubován. Pro hyperventilaci a psychomotorický neklid aplikován Apaurin a Haloperidol. Nadále bylo pokračováno ve ventilační a tekutinové podpoře. Pacient měl opět febrilní špičku 38,4 °C, pro kterou aplikován metamizol (Novalgin). Poté již kontinuálně subfebrilie 37,5 °C. Z dýchacích cest bylo i nadále odsáváno hnědé sputum.

4. den. Čtvrtý den hospitalizace byly laboratorní hodnoty i nadále stabilní. Převažuje negativní bilance tekutin. V plánu byl další extubační pokus. Pacient byl odtlumen a v poledne mu byl upraven ventilační režim na tlakově podporovanou ventilaci (CPAP). Extubace proběhla po 13. hod. (O2 maska, FiO2 = 0,6). Po extubaci opět zavládla ataka agresivity, kterou úspěšně zklidnil indikovaný fyzostigmin. Byly vysazeny katecholaminy a zrušena NGS. Během dne se objevila opět febrilní špička 38,4 °C, která zareagovala na aplikaci paracetamolu i. v. (Perfalgan). Bylo provedeno kontrolní EKG, kde byl již fyziologický nález a kontrolní RTG S+P. Snímek plic prokázal infiltraci nejen v P dolním poli, ale další progresi ve středním poli a hyperemické hily (bronchopneumonie). Tento den proběhlo psychiatrické konzilium, kdy konziliář uzavřel zprávu jako zkratkové jednání se závažným stavem s pokusem o suicidum, add PL a doplnit léčbu.

5. den. Pacient vigilní, lucidní, podepisuje souhlas s hospitalizací, GCS 15, amentní stav odezněl. Ventilačně kompenzovaný, nutná však podpora O2 masky při FiO2 60, 5l/min. Bez podpory O2 desaturuje na 88 % SaO2. Na EKG sinusová křivka. Tekutinová podpora omezena již jen na Ringerův roztok kontinuálně 100 ml/hod. Oběhově byl pacient stabilní, normotenzní.

Na základě vzestupu zánětlivých markerů (Leu 11 000/ mm3, CRP 296 mg/l) a nálezu ve sputu (aspirační pneumonie, kultivačně Staphylococcus aureus, MSSA) byla provedena změna antibiotické terapie do trojkombinace oxacilin, amikin, metronidazol. Při rozhodnutí o překladu byl pacient subfebrilní. Pro transport byl pacientovi ponechán jen CŽK, ostatní invazivní vstupy byly odstraněny. TCA doporučená konziliářem nasazena nebyla z obavy nevyzpytatelných interakcí. Transport na multidisciplinární JIP nemocnice v místě bydliště proběhl v pořádku.

Diskuse

Prothiaden zmírňuje a odstraňuje smutek u depresivních pacientů, zbavuje je úzkosti, zvyšuje jejich fyzickou aktivitu, podporuje chuť k jídlu a navrací zájem o každodenní činnost, při užití na noc podporuje spánek.(4) U dospělých se většinou užívá Prothiaden tbl. 25 mg, 50 mg nebo 75 mg, který se ordinuje v celkové denní dávce 150–300 mg. Nástup účinku lze očekávat až po 10–20 dnech podávání. Maxima terapeutického účinku se dosahuje zpravidla do 4 týdnů, pak se dávky pomalu snižují na 75–100 mg denně. Denní terapeutická dávka se pohybuje v rozmezí 2–4 mg/kg. Při jednorázové dávce 5 mg/kg nastupuje porucha vědomí a při požití 20 mg/kg dochází k život ohrožující kardiotoxicitě. V dostupné literatuře se letální dávka pohybuje mezi 2–3 g. (2)

Kazuistika popisuje závažný stav pacienta s letální dávkou Prothiadenu (7,5 g). Byl popsán pětidenní cyklus zahrnující pacientův příjem, léčbu i samotné propuštění. Závažnost intoxikace spočívala nejen v dávce, od které se následně odráží život ohrožující kardiotoxicita, ale také v okolnostech, které ztěžovaly pacientovu šanci na přežití (opakované neúspěšné zavedení NGS záchrannou službou, protrahovaný transport do cílového zdravotnického zařízení). Komorová tachykardie s rozšířenými QRS komplexy se následně stala limitujícím faktorem pacientovy prognózy. Léčba těchto projevů je především symptomatická a spočívá hlavně v alkalizaci – bikarbonát. Příznivý účinek má však rovněž hypernatrémie, která také vede k ovlivnění blokády Na-kanálu v myocytech srdečního svalu. V našem případě byla léčba i přes nepříznivou vstupní situaci úspěšná. U pacienta během tří dnů došlo ke zklidnění arytmogenní aktivity, úpravě acidobazické rovnováhy, podařilo se jej až na drobné obtíže extubovat a za další dva dny transportovat na mezioborovou JIP jeho spádového bydliště.

Závěr

Pacient byl přijímán jako případ kompletní intoxikace – křeče, bezvědomí, závažné poruchy rytmu a hypotenze. Po souhrnném neodkladném zajištění, provedení výplachu, alkalizaci pH a na podpůrné terapii, kdy došlo k odeznění poruch rytmu (bezprostředně ohrožující jeho život), byl pacient úspěšně stabilizován. Limitujícím faktorem pro přežití závažného stavu těchto intoxikací je především zvládnutí kardiotoxických projevů, což se v daném případě podařilo ovlivnit především léčbou symptomatickou (alkalizace bikarbonátem a snaha o dosažení hypernatrémie jako blokáda Na-kanálu). Za pozornost stojí skutečnost, že i několik dnů po odeznění kardiovaskulárních účinků byly ještě patrné psychické změny (nespolupráce a agresivita), i když nelze vyloučit, že se na nich podílely i jiné příčiny (např. proběhlá nozokomiální infekce dýchacích cest).

 

 

Mgr. Jaroslav Pekara, Klinika anesteziologie a resuscitace, Oddělení urgentního příjmu, FN Královské Vinohrady, Praha

Šárka Gregorová, Klinika anesteziologie a resuscitace, Oddělení urgentního příjmu, FN Královské Vinohrady, Praha

Ilustrační fota autor

Literatura:

1. ŠEVČÍK P, ČERNÝ V, VÍTOVEC J, et al. Intenzivní medicína. Praha: Galén, 2003, str. 256.

2. Tricyklická antidepresiva. Onkologické centrum J. G. Mendela Nový Jičín. Dostupné z: http://www.onkologickecentrum.cz/laboratore/vysetreni-mesice/2006/zari-tricyklicka-antidepresiva.aspx., 3. 2. 2009.

3. Státní ústav pro kontrolu léčiv. Prothiaden. Dostupné z: www.sukl.cz, 3. 2. 2009.

4. Praško J, Kosová J. Tricyklická antidepresiva (TCA) – I. Generace. Dostupné z: http://www.ereska.cz/po- strehy/deprese1c.html#prvni, 3. 2. 2009.

5. ŠVESTKA J. Antidepresiva a QT interval. Dostupné z: www.psychiatrie- propraxi.cz/savepdfs/psy/2001/02 /07.pdf, 3. 2. 2009.

Recenzovali:

prof. MUDr. Jan Pachl, přednosta Kliniky anesteziologie a resuscitace 3. LF UK a FNKV, Praha

MUDr. František Duška, Klinika anesteziologie a resuscitace 3. LF UK a FNKV, Praha

 

• tisk
• předplatit si